Principais dicas para otimizar processos downstream na fabricação biofarmacêutica

De resinas a tampões e tecnologias de uso único – há muitas oportunidades para melhorar os processos downstream

Nandu Deorkar, Jungmin Oh, Pranav Vengsarkar, Jonathan Fura | 05/04/2023 | 6 minutos de leitura | Prático

Os tratamentos emergentes, incluindo terapias celulares e genéticas, são entusiasmantes e estão certamente a começar a expandir os canais, no entanto, os produtos biológicos tradicionais; anticorpos monoclonais, ainda dominam o mundo da biofarmacêutica. A investigação demonstrou que o pipeline clínico de terapêuticas com anticorpos cresceu 30 por cento durante o ano passado (1) – excluindo as terapias com anticorpos contra a COVID-19 – destacando a importância destes tratamentos e a necessidade da sua produção eficiente.

Dado que 60-80 por cento dos custos de produção de mAb podem ser atribuídos ao processamento a jusante (2), a remoção de estrangulamentos a jusante e a melhoria dos rendimentos continuarão a ser uma prioridade importante para os fabricantes de mAbs – especialmente no contexto da procura crescente. Abaixo, oferecemos algumas sugestões.

Na etapa de captura, a proteína A é a resina mais utilizada. A proteína A é simples de implementar como um processo de purificação padrão e possui um forte histórico regulatório (3); no entanto, os custos da resina são substanciais, tornando importante otimizar o processo para maximizar o custo e a eficiência. Uma consideração importante na otimização do processo é compreender o papel que as capacidades de ligação dinâmica (DBC) desempenham no desempenho geral da proteína A. O uso de uma resina com maior DBC pode melhorar a produtividade da etapa de captura, mantendo os tamanhos das colunas e minimizando a modificação das instalações – especialmente quando se trata de processos de cultura de células de alto título.

Para provar isso, realizamos uma simulação usando o software BioSolve, calculando o número de ciclos de ligação/eluição, tempo de processo e volumes de tampão necessários para um lote de biorreator de 2.000 L. Analisamos três modelos de resinas com DBCs variando de 30 g/L a 65 g/L. As suposições feitas para os cálculos estão resumidas na Tabela 1. Mantivemos o tamanho da coluna em 68,6 L para o reator de cultura celular de 2.000 L com valor de título de 5 g/L. Avaliamos a produtividade do processo com base no número de ciclos necessários por lote, bem como no tempo do processo.

Tabela 1. Parâmetros do processo de simulação

O que encontramos? Resinas DBC mais altas reduzem significativamente o número de ciclos e o tempo total de processamento downstream (ver Tabela 2 e Figura 1). Notavelmente, ao reduzir o número de ciclos, também se pode reduzir os riscos operacionais e os custos por ciclo de mão-de-obra e consumíveis.

Mesa 2.

Da mesma forma, um menor volume de consumo de tampão não só reduz o custo da matéria-prima, mas também o tempo de preparação do tampão, o tamanho do tanque tampão e o método de preparação. Em nosso modelo, a Resina C reduziu o consumo total de buffer em aproximadamente 40 e 30 por cento quando comparada à Resina A e B, respectivamente.

A criação de buffers internamente é um método bem estabelecido e adequado para a fabricação de grandes volumes; no entanto, a preparação de buffers geralmente envolve serviços públicos e recursos, como Água para Injeção (WFI), que pode ser limitada devido à demanda em outros sistemas, como sistemas limpos. -no local ou outras linhas de processo. Além disso, o grande número e volume de soluções tampão necessárias para todo o processo de purificação a jusante pode causar problemas de agendamento para a equipe de preparação de tampão que tenta atender às demandas do cronograma de produção. Os requisitos reduzidos de soluções tampão oferecem flexibilidade adicional, uma vez que estas operações requerem infra-estruturas significativas, incluindo espaço de armazém para armazenar matérias-primas antes da sua utilização, uma área de pesagem e distribuição de matérias-primas e espaço para armazenar as soluções preparadas que são frequentemente armazenadas em corredores devido a falta de espaço. Além disso, os próprios tanques de aço inoxidável podem exigir uma área considerável na instalação e frequentemente apresentam problemas de corrosão devido à natureza cáustica e ao alto teor de cloreto dos tampões comumente usados.

Novos desenvolvimentos na tecnologia de uso único adicionaram flexibilidade nos métodos de preparação de tampão, permitindo que instalações de pequena e média escala migrassem para tanques de uso único para preparação de tampão. Isto permitiu mudanças mais rápidas na preparação do buffer, economizando tempo e custos nos processos de fabricação (4). Os sistemas de manuseio de fluidos descartáveis ​​podem ajudar a reduzir gargalos, especialmente na fabricação de terapia celular, onde o processamento posterior é frequentemente retardado pela falta de sistemas de fabricação fechados adequados. Os sistemas fechados e automatizados disponíveis são muitas vezes inadequados para grandes volumes de terapias celulares alogênicas. Se um biofabricante utiliza equipamento descartável, um fornecedor respeitável com uma cadeia de abastecimento de múltiplas fontes é fundamental para evitar interrupções.